GENMUTASJONER
Genene dine består av DNA-sekvenser som inneholder all informasjon som trengs, for å lage alle proteinene kroppen din består av. Proteiner brukes hovedsakelig til å bygge opp og vedlikeholde kroppen.
En mutasjon er enhver endring i DNA-sekvensen til en celle. Hver eneste dag skjer det mange tusen små skader på DNA. Men de fleste skader på DNA repareres av kroppen selv, før permanente mutasjoner oppstår. Dessuten vil de fleste mutasjoner passere uten merkbare endringer i kroppen. En mutasjon kan imidlertid vise seg å være skadelig og føre til utvikling av kreft, basert på cellen hvor mutasjonen først oppsto.
En mutasjon er enhver endring i DNA-sekvensen til en celle. Hver eneste dag skjer det mange tusen små skader på DNA. Men de fleste skader på DNA repareres av kroppen selv, før permanente mutasjoner oppstår. Dessuten vil de fleste mutasjoner passere uten merkbare endringer i kroppen. En mutasjon kan imidlertid vise seg å være skadelig og føre til utvikling av kreft, basert på cellen hvor mutasjonen først oppsto.
VISSTE DU AT ...
- Mutasjonene i kreftceller kan være avgjørende for kreftcellens unormale vekst.
- Ved kreftudredning tas en biopsi eller vevsprøve av kreftsvulsten. Tilstedeværelse av eventuelle mutasjoner kan identifiseres i vevsprøven.
- Det kan finnes behandling som virker spesielt mot celler med bestemte sykdomsfremkallende mutasjoner.
- Pasienter kan spørre om at deres lungekreft er undersøkt for bestemte mutasjoner.
Hvordan fører en mutasjon til utvikling av kreft?
Dersom det oppstår en mutasjon i et av genene som er viktige for vekst og deling av en celle, kan det føre til at cellen plutselig vokser og deler seg ukontrollert. Etter et stort antall celledelinger vil kreften ha vokst til en faktisk kreftsvulst. I tillegg er det nesten alltid flere mutasjoner som skjer kontinuerlig under utviklingen av en kreftsvulst.
Det er stor grad av tilfeldighet involvert i DNA-skadene som oppstår ved kontinuerlige celledelingen. Hver pasients kreftsvulst vil derfor i prinsippet ha en unik kombinasjon av mutasjoner. Selv i én og samme kreftsvulst kan forskjellige celler inneholde forskjellige mutasjoner.
Mutasjoner i ikke-småcellet lungekreft
De siste årene har det kommet mer kunnskap om mutasjonene som vanligvis oppstår hos personer med ikke-småcellet lungekreft. Den nye kunnskapen har ført til utvikling av nye behandlinger som påvirker de enkelte mutasjonene direkte. Generelt kalles medisiner som er skreddersydd til én mutasjon for målrettet behandling, men medisinen kan også kalles målrettet terapi, persontilpasset medisin eller skreddersydd behandling.
Hvis en pasient blir diagnostisert med avansert ikke-småcellet lungekreft, vil pasienten vanligvis bli screenet (testet) for mutasjoner i EGFR-, ALK- og ROS1-genene rutinemessig. I noen tilfeller vil leger også teste for mutasjonsvarianter i genene for KRAS, BRAF, HER2 og andre.
ULIKE MUTASJONER
Mutasjoner i EGFR-genet
EGFR, som står for Epidermal Growth Factor Receptor, er en reseptor som sitter på overflaten av cellen. Når vekstfaktorer binder seg til og aktiverer reseptoren, sendes et signal til cellen om å vokse og dele seg. EGFR-mutasjoner kan føre til at EGFR-reseptoren er overaktiv, selv om den ikke er bundet og aktivert av vekstfaktorer. Denne konstante aktiveringen får cellen til å vokse og dele seg ukontrollert.
EGFR-mutasjoner er tilstede i ca. 10 % av ikke-småcellet lungekrefttilfeller2, og er også ca. tre ganger så hyppig hos ikke-røykere sammenlignet med røykere, og hos kvinner sammenlignet med menn.
Mutasjoner i ALK- og ROS1-genene
Både ALK og ROS1 er i likhet med EGFR er involvert i å kontrollere cellevekst. De to proteinene er strukturelt like hverandre, og i likhet med EGFR er både ALK- og ROS1-proteinene reseptorer som sitter på overflaten av cellen.
Mutasjonene som oppstår i ALK- og ROS1-genene er ofte forårsaket av store restruktureringer av DNA-sekvensen, kalt translokasjoner. Mutasjonen fører til dannelse av flere reseptorer, og skaper derved et forsterket og ukontrollert signal om vekst og celledeling. ALK-genet er mutert i ca. 5-8 % av tilfellene av ikke-småcellet lungekreft. For ROS1 er det ca. 1-2 %.
Mutasjoner i KRAS
KRAS er involvert i cellevekst ettersom KRAS overfører vekstsignaler mottatt fra andre proteiner på utsiden av cellen til cellekjernen. KRAS-proteinet aktiverer celledeling og fungerer som en av-/på-knapp. Det er mange forskjellige mutasjoner i KRAS. En gitt mutasjon i KRAS-genet vil kunne resultere i kontinuerlig på-status for proteinet, og dermed forårsake ukontrollert cellevekst.
Mutasjoner i KRAS-genet forekommer i 15-30 % av tilfellene av ikke-småcellet lungekreft. KRAS er dermed den vanligste mutasjonen, men mutasjonen varierer mye mellom ulike undertyper av ikke-småcellet lungekreft. Det er en økt forekomst av KRAS-mutasjoner hos røykere sammenlignet med ikke-røykere.
Mutasjoner i MET, BRAF, HER2 og AXL
Andre mutasjoner som vanligvis forekommer hos mennesker med ikke-småcellet lungekreft, inkluderer mutasjoner i genene MET, BRAF, HER2 og AXL. Disse mutasjonene finnes typisk hos 1-3 % av pasientene med ikke-småcellet lungekreft.
TEST AV GENMUTASJONER OG FORANDRINGER
Hvordan finner legene ut om pasienten har en spesiell genmutasjon?
Som en del av undersøkelsen for ikke-småcellet lungekreft vil pasienten etter en skanning vanligvis få utført en biopsi fra selve kreftsvulsten for å bekrefte diagnosen. Ved en biopsi tas en prøve av det syke kreftvevet. Derfor kalles en biopsi også en vevsprøve.
Biopsi vil være aktuelt i alle tilfeller der behandlingsbeslutninger må tas, enten det er i kurative eller palliative formål. Biopsien vil bli undersøkt i et laboratorium. Her skal prøven undersøkes for å stille riktig diagnose samt analysere DNA fra kreftsvulsten for å kunne beskrive ulike mutasjoner også kalt biomarkører.
Hvordan tas en biopsi?
Måten en biopsi tas på avhenger av hvor i lungene kreften befinner. Dette kan for eksempel gjøres ved en sondeundersøkelse av lungene (kalt bronkoskopi). Hvis dette ikke er mulig, kan en lungebiopsi også tas med en nål gjennom brystet. Hvis leger vil undersøke om kreften har spredt seg til områder nær lungene, kan de også velge å teste vevsprøver fra de nærliggende lymfeknutene, lungehulen eller væsken mellom pleura (lungehinnene).
Hvilke DNA-tester finnes og benyttes?
En DNA-test er analysen som leger gjør av celler i en vevsprøve fra en biopsi. Det finne ulike test-typer, avhengig av hva legene skal undersøke:
Vevsfarging
En vevsfarging kalles også en immunhistokjemisk undersøkelse. En vevsfarge brukes for eksempel for å velge ut pasienter som kan ha nytte av behandling med immunterapi. Effekten av immunterapi avhenger av andelen av kreftcellene som danner et spesifikt signalstoff. En vevsfarging kan vise i hvilken grad kreftcellene danner dette spesifikke signalstoffet. Dette gjøres ved hjelp av antistoffer koblet til en farge som er synlig under et mikroskop. Antistoffene binder det spesifikke signalstoffet i vevsprøven. Jo flere kreftceller i vevsprøven som danner det spesifikke signalstoffet, jo mer lyser prøven i mikroskopet.
Tester for mutasjoner
Tilstedeværelsen av en spesifikk genmutasjon i en vevsprøve kan undersøkes ved hjelp av en PCR-test. PCR står for Polymerase Chain Reaction og testen er en DNA-analysetest. Ved bruk av PCR vil det oftest testes for et mer begrenset antall mutasjoner.
Dersom legen derimot ønsker å undersøke en vevsprøve for en rekke mutasjoner, kan dette gjøres ved hjelp av en teknikk som kalles Next Generation Sequencing (NGS)1.
Bortsett fra enkelte steder som analyserer svært mange gener testes vanligvis et standardpanel på 50 genmutasjoner ved gjennomføring av NGS-analyser. Dette er for eksempel mutasjoner i genene for EGFR, ALK, ROS1, KRAS.
Målet med testingen er kartlegge kreftens mutasjoner for evt. å kunne tilby målrettet behandling mot de spesifikke mutasjonene, der det er er tilgjengelig. Det har blitt både raskere og enklere å få til en omfattende mutasjonsanalyse med NGS, og de andre metodene blir dermed mer og mer overflødige. NGS-analyser og -utstyr er tilgjengelig ved en rekke av landets sykehus. De sykehusene som ikke selv gjennomfører NGS-analyser, kan få analysen gjennomført ved et annet sykehus som har anlysen etablert. Pasienter kan be om at deres vevsprøver analyseres ved NGS.
Dersom legen derimot ønsker å undersøke en vevsprøve for en rekke mutasjoner, kan dette gjøres ved hjelp av en teknikk som kalles Next Generation Sequencing (NGS)1.
Bortsett fra enkelte steder som analyserer svært mange gener testes vanligvis et standardpanel på 50 genmutasjoner ved gjennomføring av NGS-analyser. Dette er for eksempel mutasjoner i genene for EGFR, ALK, ROS1, KRAS.
Målet med testingen er kartlegge kreftens mutasjoner for evt. å kunne tilby målrettet behandling mot de spesifikke mutasjonene, der det er er tilgjengelig. Det har blitt både raskere og enklere å få til en omfattende mutasjonsanalyse med NGS, og de andre metodene blir dermed mer og mer overflødige. NGS-analyser og -utstyr er tilgjengelig ved en rekke av landets sykehus. De sykehusene som ikke selv gjennomfører NGS-analyser, kan få analysen gjennomført ved et annet sykehus som har anlysen etablert. Pasienter kan be om at deres vevsprøver analyseres ved NGS.
Kilder:
- Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnotikk, behandling og oppfølging av lungekreft, mesoteliom og thymom. Helsedirektoratet 2021. ISBN 978-82-8081-649-8.
- INSPIRE: Lungekreft. Evaluering av pilotprosjekt. Oslo: Kreftregisteret, 2021. ISBN: 978-82-473-0090-9.